Главный герой игры — Айзек Кларк, спасшийся с планетарного космического корабля usg «Ишимура». Действие дальнейший части игры разворачивается спустя три года следовать окончания сюжета первой, на плотно населённой космической станции, носящей слово «Самотёк» (англ. sprawl), которая расположена для спутнике Сатурна — Титане. Психическое расстройство, вызванное артефактом, никуда не делось и продолжает влиять на Айзека. Церкви Юнитологии и правительству по-прежнему отведено существенное округ в сюжетной линии. Игра начинается в больнице, находящейся на борту «Самотёка». Кларк становится свидетелем кошмара, творимого инфекцией некроморфов, и всё начинается еще…